Деносумаб — лекарство из группы ингибиторов RANKL, которое замедляет разрушение кости. Выпускается под торговыми названиями Пролиа (Prolia, 60 мг) и Эксджива/Ксджева (Xgeva, 120 мг). Его используют при остеопорозе, потере костной массы на фоне гормональной терапии рака, а также для защиты костей при метастазах опухолей в скелет. В отличие от бисфосфонатов, деносумаб не откладывается в кости, а действует как моноклональное антитело: эффект сильный, но обратимый. Это важно, потому что после отмены может резко возрасти риск переломов позвонков.
Как действует деносумаб
Кость постоянно обновляется: остеокласты разрушают старую ткань, остеобласты строят новую. При остеопорозе и костных метастазах баланс сдвигается в сторону разрушения. Ключевой регулятор этой системы — белок RANKL. Он связывается с рецептором RANK на поверхности клеток-предшественников остеокластов и запускает их созревание.
Деносумаб — полностью человеческое моноклональное антитело IgG2. Он мешает RANKL достичь своего рецептора. В итоге остеокласты не образуются, не зреют и быстрее погибают. Резорбция кости падает, минеральная плотность растёт, а риск переломов снижается.
Препарат действует внеклеточно, не связывается с костной матрицей и не выводится почками. Поэтому его можно применять у пациентов с хронической болезнью почек без коррекции дозы — но именно у этой группы особенно высок риск гипокальциемии.
Показания и противопоказания
В России и мире деносумаб одобрен для нескольких состояний:
- постменопаузальный остеопороз у женщин с высоким риском переломов;
- остеопороз у мужчин с высоким риском переломов;
- потеря костной массы у мужчин с раком предстательной железы на андрогендепривационной терапии;
- потеря костной массы у женщин с раком молочной железы на ингибиторах ароматазы;
- глюкокортикоидный остеопороз у взрослых;
- профилактика скелетно-связанных событий при костных метастазах солидных опухолей (в основном доза 120 мг);
- гигантоклеточная опухоль кости и гиперкальциемия злокачественного генеза (доза 120 мг).
Противопоказания включают аллергию на деносумаб, выраженную гипокальциемию, незаживающие раны полости рта при использовании высоких доз, а также беременность и кормление грудью. Перед первой инъекцией врач должен проверить уровень кальция и витамина D и убедиться, что дефицит скорректирован.
Побочные эффекты и безопасность
Частые, но обычно лёгкие побочные эффекты: боль в спине, суставах или конечностях, насморк, запор, кожная сыпь. Чаще всего они не требуют отмены препарата. Но есть три серьёзных риска, о которых стоит знать заранее.
Гипокальциемия. Деносумаб снижает выход кальция из кости. Если его уровень в крови и так низок, состояние может ухудшиться — вплоть до судорог, онемения, мышечной слабости, аритмии или припадков. Риск особенно высок при хронической болезни почек, гипопаратиреозе, мальабсорбции, а также у пациентов на диализе. Поэтому кальций и витамин D назначают до начала терапии и продолжают во время неё, а у групп риска контролируют лабораторные показатели, особенно в первые недели.
Остеонекроз челюсти. Редкое, но серьёзное осложнение: участок кости нижней или верхней челюсти перестаёт получать достаточное кровоснабжение и может разрушаться. Риск выше при длительном приёме, плохой гигиене полости рта, недавних удалениях зубов, химиотерапии, лучевой терапии головы и шеи, приёме стероидов или антиангиогенных препаратов. Перед началом лечения рекомендуется стоматологический осмотр и лечение кариеса. Во время терапии лучше избегать инвазивных стоматологических процедур; если они необходимы, их планируют совместно с лечащим врачом.
Атипичные переломы бедра. При длительной антирезорбтивной терапии, включая деносумаб, описаны переломы бедренной кости в нехарактерных местах — в средней или проксимальной части диафиза, без серьёзной травмы. Пациентов предупреждают о новой или усиливающейся боли в паху, ягодице или бедре. При появлении такой боли нужно обратиться к врачу и, возможно, сделать рентген.
Кроме того, после отмены деносумаба может развиться «рикошетный» эффект: маркёры костного обмена резко растут, плотность кости падает, а риск множественных переломов позвонков повышается. Чтобы этого избежать, отмену обычно проводят под контролем врача с переводом на бисфосфонаты или другую терапию. Задерживать инъекции более чем на несколько недель не рекомендуется.
Что показывают исследования
Главное исследование остеопороза — FREEDOM, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором участвовали 7868 женщин в постменопаузе. В течение трёх лет им вводили деносумаб 60 мг подкожно каждые 6 месяцев или плацебо. Все участницы также получали кальций и витамин D.
При онкологических показаниях деносумаб 120 мг раз в 4 недели не уступал золедроновой кислоте по профилактике скелетно-связанных событий при костных метастазах, при этом реже вызывал проблемы с почками, но чаще — гипокальциемию и остеонекроз челюсти.