Фенитоин — один из старейших противоэпилептических препаратов. В клинической практике его применяют с 1930-х годов, а в США он зарегистрирован для лечения эпилепсии с 1939 года. Несмотря на появление десятков новых лекарств, фенитоин остаётся в арсенале неврологов и реаниматологов: он эффективен при фокальных и генерализованных судорожных припадках, а внутривенная форма — при эпилептическом статусе. Главная особенность препарата — узкий терапевтический коридор: разница между рабочей дозой и токсической невелика, поэтому требуется контроль концентрации в крови и внимание к взаимодействиям с другими лекарствами.
Как действует фенитоин
Фенитоин относится к производным гидантоина. Его основной механизм — блокада потенциал-зависимых натриевых каналов в нервных клетках. В норме эти каналы открываются во время возбуждения нейрона и обеспечивают распространение электрического импульса. При эпилептической активности нейроны начинают разряжаться слишком часто и синхронно. Фенитоин стабилизирует неактивное состояние каналов, увеличивает рефрактерный период и мешает разрастанию очага судорожной активности. В отличие от некоторых других противосудорожных средств, он мало влияет на обычное мозговое возбуждение — действует преимущественно на патологически частые разряды.
Когда назначают
Основные показания к приёму фенитоина внутрь:
- фокальные эпилептические припадки с сохранением или с нарушением сознания;
- генерализованные тонико-клонические припадки;
- профилактика и лечение припадков после травм и операций на головном мозге;
- невралгия тройничного нерва (не основное, но встречающееся применение).
Внутривенный фенитоин или его водорастворимый предшественник фосфенитоин используют при эпилептическом статусе — состоянии, когда приступ не прекращается самостоятельно в течение нескольких минут. В российских клинических рекомендациях по эпилепсии фенитоин также упоминается как препарат первой очереди при неонатальных судорогах, хотя в обычной педиатрической практике применяется реже из-за побочных эффектов.
Противопоказания и предостережения
Фенитоин не назначают при известной гиперчувствительности к нему или другим производным гидантоина. Для внутривенного введения важны дополнительные ограничения: синусовая брадикардия, синусовая блокада, атриовентрикулярная блокада II–III степени и синдром Адамса — Стокса — опасны из-за риска серьёзных нарушений ритма. Противопоказанием также считается острая порфирия.
С осторожностью применяют при заболеваниях печени и почек, сердечной недостаточности, кахексии и у пожилых. Фенитоин сильно связывается с белками плазмы; при гипоальбуминемии или почечной/печёночной недостаточности «свободная» активная форма препарата может повышаться даже при нормальной общей концентрации.
Взаимодействия с другими лекарствами
Фенитоин метаболизируется в печени ферментами цитохрома P450 — в основном CYP2C9 и в меньшей степени CYP2C19. При этом метаболизм насыщаемый: при повышении дозы концентрация в крови может расти непропорционально быстро. Мелкое увеличение дозы на 10 % и более способно привести к интоксикации.
Препарат является индуктором печёночных ферментов, поэтому ускоряет обезвреживание многих лекарств, включая пероральные контрацептивы, варфарин и некоторые противоэпилептические средства. В то же время ряд веществ повышает концентрацию фенитоина: амиодарон, флуконазол и другие азолы, изониазид, омепразол, дисульфирам, сульфаниламиды, вальпроевая кислота. Назначая что-либо новое, врач обычно пересматривает дозу и назначает контроль уровня фенитоина в крови.
Побочные эффекты, дозирование и безопасность
Побочные эффекты фенитоина — одна из причин, по которым врачи отдают предпочтение более современным препаратам. Среди частых:
- головокружение, сонливость, нистагм, нарушение координации (атаксия), невнятная речь;
- тошнота, запор, дискомфорт в желудке;
- гиперплазия дёсен — утолщение и разрастание десны, особенно при недостаточной гигиене полости рта;
- гирсутизм — избыточный рост волос на лице и теле;
- огрубление черт лица при длительном приёме.
Серьёзные, хотя и редкие, реакции включают кожную сыпь, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, гиперчувствительность с лихорадкой, сыпью и лимфаденопатией, гепатит, нарушения кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия), мегалобластную анемию из-за дефицита фолиевой кислоты. При длительной терапии возможно снижение плотности костной ткани и остеопороз, так как фенитоин ускоряет метаболизм витамина D.
Как принимают и что контролируют
Таблетки и капсулы принимают во время или после еды, запивая водой, чтобы уменьшить раздражение желудка. Начинают с небольшой дозы и постепенно повышают под контролем врача. Терапевтический диапазон общей концентрации фенитоина в плазме обычно составляет 10–20 мкг/мл, свободной — 1–2 мкг/мл. Уровень проверяют примерно через 7–10 дней после начала приёма или смены дозы, а также при подозрении на интоксикацию, присоединении других препаратов или ухудшении состояния печени и почек.